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Sialidosis: Un Historique et Une Vue d’Ensemble

Øivind Nilssen, Scientifique principal
Département de la génétique
Hôpital universitaire de Tromsø, Norvège

Il y a plus de vingt ans, Lowden et O’brien ont émis la suggestion que les patients souffrant d’un déficit en sialidase à part (neuraminidase) pouvaient être divisés en au moins deux groupes, le type I et le type II, selon l’âge d’apparition de la maladie et de la sévérité des symptômes. La sialidose type I , aussi appelée syndrome des tâches rouges cerises (dans le macula de l’œil) ou syndrome  de myoclonie (spasme musculaire ou clonique), est une maladie relativement douce qui se produit entre 10 et 20 ans, les symptômes typiques étant une perte progressive de la vue associé à un nygstagmus (mouvements cycliques et involontaires du globe oculaire), une ataxia (coordination musculaire défectueuse) et des attaques épileptiques dites « grand mal ». L’handicap visuel est souvent associé à une mauvaise perception des couleurs et/ou pas de vision nocturne. Avec la sialosidose de type I, il n’y a pas d’anormalités somatiques et osseuses et le niveau intellectuel est normal. La sialidose type II se distingue de la forme la plus douce de la maladie par une apparition bien plus précoce des symptômes. Ces symptômes peuvent comprendre des traits somatiques anormaux comme des visages grossis, une dysostosis multiplex (ossification incomplète), un foie et une rate plus grands, un retard mental et dans le développement. La maladie de type II a été ensuite encore divisée en deux formes selon l’âge auquel la maladie se déclenche : celle dite congénitale et celle appelée infantile.

L’enzyme:

Il y a au moins trois types d’enzyme de neuraminidase humaine, ou sialidase. On les distingue suivant leur location cellulaire, par spécificité de substrat et par pH optimum. C’est la neuraminidase lysosomale (N-acétyl-a-neuraminidase) qui manque chez les malades atteints de sialidose. Lors du processus normal de recyclage des sucres contenant des protéines la neuraminidase du lysosome intervient dans la dégradation progressive des grosses et différentes chaînes de sucre. La neuraminidase est requise dans la première étape d’un processus ordonné de dégradation  et, de ce fait, le manque d’activité de neuraminidase provoque une accumulation de chaînes de sucre plutôt importante de six à dix résidus. Ces composés de sucre s’accumulent dans les lysosomes et entraîne des lymphocytes et des cellules de moelle osseuse vacuolaires, clairement visible dans la forme de type II mais absente de la forme de type I de la maladie.La vacuolisation est aussi présente dans d’autres types de cellule tel que les fibroblastes de la peau ou les cellules nerveuses.

La neuraminidase du lysosome a de très complexes interactions avec d’autres enzymes très importantes. Ceci a compliqué les analyses génétiques et biochimiques ainsi que le diagnostic clinique. La neuraminidase du lysosome n’est active que couplée à une autre enzyme appelée cathepsine (PPCA) ; De plus, deux autres enzymes b-galactosidose et a-sulfatase font parties de ce complexe. Ceci est appelé un complexe multi-enzymes. Un problème initial au niveau de la cathepsine (PPCA) entraîne  le problème lysosomal galactosidose, ce qui aboutit à « désorganiser » l’assemblage du complexe multi-enzymes. Cette maladie présente des signes cliniques étonnamment similaires à la sialidose. Cependant, les malades atteints de sialidose et ceux atteints d’un manque combiné de neuraminidase et de b-galactosidose souffrent de deux déficiences génétiques distinctes et séparées.

La sialidose est aussi génétiquement différente et ne devrait pas être confondue avec les maladies de surcharge de l’acide sialique libre telles que la maladie de Salla (SD) ou la forme infantile de la maladie de surcharge en acide sialique libre (ISSD). SD et ISSD résultent d’un manque de protéine de la membrane du lysosome, la sialine. Les maladies de surcharge de l’acide sialique peuvent être divisées en deux 1) celles dans lesquelles est stocké de l’acide sialique libre et 2) celles dans lesquelles l’acide sialique s’accumule. La sialidose appartient à ce dernier groupe.

Le gène et les mutations:

Comme la plupart des maladies de stockage lysosomales, la sialidose a une hérédité autosomique récessive. Le gène de codage de la neuraminidase du lysosome, neu-1, a été indépendamment identifié et caractérisé par Bonten et al (1996) et Pshezhetsky et al (1997). Le gène a été localisé dans la branche courte du chromosome 6 (6p21). Plus tard Milner et al (1997) a démontré que le gène comprenait 3500 paires de base. Une paire de base est l’équivalent d’une des quatre « lettres » A, C, T et G consistuant le code génétique. Le gène est composé de 6 régions qui ont des fonctions de codage. Elles sont appellées exons. Ensemble les exons encodent un ensemble continu de 415 acides aminés se transformant en structure de protéines en 3 dimensions, la neuraminidase du lysosome.

Environ 25 mutations ont été identifiées dans le gène de la neuraminidase de malades atteints de sialidose sans liens de parenté entre eux.  Les mutations analysées à ce jour sont disséminées à travers tout le gène. Elles comprennent des points de mutation résultants d’altérations subtiles de la composition de l’acide aminé de la protéine et aussi à des petits effacements ou ajouts dans l’ADN, ce qui donne des enzymes tronquées. Les patients étudiés sont de multiples et diverses origines reflétant une large distribution géographique de la maladie. Les mutations ont été identifiées chez des patients japonais, africains (américains d’origine africaine), mexicains, italiens, grecs, allemand, hollandais, chinois, espagnols, turcs et polonais. La majorité des malades atteints du type 1 sont italiens. Cependant, peu d’information existe concernant la prévalence, la population génétique et les aspects démographiques de la sialidose.


Corrélation génotype/phénotype:

Bonten et al (2000) et Lukong et al (2000) ont étudié l’effet de mutations spécifiques sur la structure prévue et la stabilité de la neuraminidase, l’activité résiduelle de l’enzyme et sa capacité à entrer dans le lysosome.
Sur la base de leurs découvertes, Bonten et al (2000) ont classés les neuraminidases mutantes en trois groupes distincts : 1) inactives dans le processus de catalyse et non lysosomale, 2) inactives dans le processus de catalyse mais située dans le lysosome et 3) actives dans le processus de catalyse et lysosomale.

Il y a une étroite corrélation entre la distribution sous cellulaire,l’activité résiduelle et la sévérité clinique de la maladie. Les malades atteints de la forme grave de type II ont des mutations du 1er groupe, alors que les malades atteints de la forme adoucie du type I avait au moins 1 mutation du 3° groupe. Les mutations du 2° groupe sont principalement trouvées chez les malades atteints du type II dans sa forme juvénile, malades atteints de signes cliniques d’une gravité moyenne. Donc, par contraste à ce que l’on voit dans d’autres maladies de stockage lysosomales comme la fucosidose, l’alpha-mannosidose, la maladie de Krabbe et la maladie de gaucher, il semble qu’il y ait une relation directe entre le type de mutations et la gravité des symptômes chez les malades atteints de sialidose. Bonten et al (2000) donne une explication logique de ce phénomène. Cependant, la prévision de l’état clinique basé uniquement sur le génotype ne doit être fait qu’avec prudence. Au niveau de chaque malade, d’autre gènes, en combinaison avec des facteurs liés à l’environnement peuvent jouer un rôle.

Øivind Nilssen, Scientifique principal
Département de la génétique
Hôpital universitaire de Tromsø, Norvège

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