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La Génétique de la Fucosidose

Øivind Nilssen, Scientifique principal
Département de la génétique
Hôpital universitaire de Tromsø, Norvège                       

La Fucosidose fait partie des maladies de surcharge lysosomales (en anglais Lysosomal StorageDisorders –LSDs-) ; Ce groupe de maladies a été identifié pour la première fois en 1963 par L. Hers qui a rapporté le cas d’un stockage d’élèments non-recyclés dans le lysosome des patients atteints de la maladie de pompe. Les maladies de surcharge lysosomales sont dues à un disfonctionnement du lysosome habituellement à cause de l’absence d’une seule enzyme requise pour le métabolisme des lipides, glycoprotéinoses (sucre contenant des protéines) ou ce qui est appelé des mucopolysaccharides. Les maladies de surcharge lysosomales sont des maladies rares. Chacune individuellement a une incidence de moins de 1 pour 100 000, cependant en tant que groupe l’incidence est à peu près de 1 pour 5000 – 1 pour 10 000.

Comme les maladies sont habituellement dues à cause du mauvais fonctionnement d’une enzyme spécifique elles sont considérées comme monogènes ce qui veut dire que les maladies sont dues à la mutation d’un unique gène.
Comme nos chromosomes nos gènes viennent par paire, selon les lois de Mendel. Avec deux exceptions : le syndrome de Hunter et la maladie de Fabry, toutes les maladies de surcharge lysosomales sont héritées de façon dite autosomale récessive. Autosomale veut dire que le gène problématique peut-être situé sur n’importe quel chromosome autre que les chromosomes sexuels X et Y. Récessive veut dire que les parents porteurs sont cliniquement en bonne santé et que la maladie se déclare seulement chez les enfants recevant deux gènes défectueux, un de chaque parent.

Les parents porteurs sont dits hétérozygotes, porteur d’un gène sain et d’un gène mutant ; alors que les enfants affectés sont dits homozygotes, porteur de deux gènes mutants. Le risque pour un enfant d’hériter d’un gène mutant de chaque parent porteur est de 1 sur 4. Le proband peut-être le seul membre de la famille affecté, mais s’il y en a d’autres, il sont presque invariablement trouvés chez les frères et sœurs d’un même famille et non ailleurs dans l’environnement familial. Ce sont les observations et les lois de l’héritage autosomal récessif qui s’appliquent aussi à la Fucosidose.

Fucosidose:

La Fucosidose a été décrite pour la première fois en 1966, chez deux enfants italiens frères et sœurs présentant un retard mental progressif et une détérioration neurologique par Durand et son équipe. Plus tard, Loeb et son équipe (1969) ont montré qu’il n’y avait pas pour ces patients, d’activité de l’enzyme lysosomale Alpha-L-fucosidase.

Durant le processus normal de traitement des sucres contenant des protéines et des lipides, l’alpha-L-Fucosidase travaille en concert avec d’autres enzymes lysosomales sur la réduction de grosses molécules de sucres et de leur ramification. Lors de ce procédé l’Alpha-Fucosidase joue un rôle dans la segmentation de la fucose de ces grosses molécules de sucres. Par conséquent, le manque d’activité de cette enzyme débouche sur une accumulation intracellulaire de sucres spécifiques contenant des moitiés (groupe d’atome qui forme une unité moléculaire ou ion) de fucose. Ces sucres peuvent exister comme oligosaccharides libre ou ils peuvent être reliés à l’ acide aminé asparagine ou aux lipides.

Initialement, au moins deux types ont été décrits pour la fucosidose. Une forme sévère, le type I, et une forme moins sévère, le type II. Cependant, des données récentes suggèrent que les types I et II représentent les deux extrêmes d’une chaîne continue de symptômes plus ou moins sévères.

Jusqu’ici moins de 100 cas ont été rapportés, Cependant, une large étude internationale par Willems et son équipe montre que la Fucosidose touche les différentes ethnies du monde entier et que des cas ont été identifiés dans plus de 20 pays différents d’Europe, d’Amérique du Nord et du Sud, d’Asie et d’Afrique. La majorité des cas répertoriés se trouve en Italie et le sud-ouest des Etats-Unis. La Consanguinité a été constaté dans 40% des 45 familles identifiées. En Italie, beaucoup de malades sont de la région de Reggio Calabria. Aux Etats-Unis, la majorité des malades sont des descendants des premiers colons du Nouveau Mexique et du Colorado. Pourquoi trouve t’on surtout la maladie dans ces populations ? Une hypothèse est ce qu’on appelle lc . L’effet fondateurlorsqu’on trouve de nombreux cas de gènes modifiés dans une population fondée par un petit groupe et qu’un ou plusieurs des fondateurs étaient porteurs du gène modifié.

Cependant « l’effet fondateur » ne peut pas être la seule explication pour le nombre élevé (relativement) de cas en Italie car plusieurs types de mutations différentes causant la maladie ont été identifiés chez les malades italiens. C’est pourquoi une simple explication serait qu’il y a de façon générale une forte fréquence de cas de fucosidase modifiées dans ces populations. Une autre possibilité est que le dépistage de cas de fucosidose mené par les groupes de recherche de P. Durand en Italie et de D. Wenger et S. Goodman au Colorado ait été effectué de façon précise et soit très efficace pour la détection des cas. Ainsi, le grand nombre de cas en Italie et au Colorado peut être le résultat de mauvaises conclusions. Si c’est le cas, on peut s’attendre à ce que les cas de fucosidose au sein d ’autres populations soient sous-évalués.

Le gène et les mutations.

Le gène qui encode l’alpha-Fucosidase, FUCA 1, a été découvert et localisé dans le bras court du chromosome 1 en 1982 par Carrit et son équipe. La séquence génétique complète a été déterminée grâce aux travaux de Fukushima (1985), Occhiodoro (1989) et Kretz (1992).

Le gène FUCA 1 comprend 23 000 paires de base. Une base est l’équivalent a une des quatre “lettres” A, C, T ou G, qui font le code génétique. Le gène comprend 8 zones dont le fonctionnement est important car elles ont des fonctions de codage. Celles-ci sont appelées exons alors que toute l’ADN qui intervient est appelée introns. TLa zone de codage du gène FUCA1 contient 1383 paires de base avec la capacité d’encoder une protéine de 461 acides aminés, l’enzyme Alpha-Fucosidase.

Willems et son équipe (1999) ont récemment publié un inventaire des mutations causant des maladies. Cet inventaire était basé sur l’étude de 40 patients. 22 mutations ont été identifiées. La plupart de ces mutations étaient « uniques » du fait qu’elles apparaissaient rarement au sein de plus d’une famille. Cependant une mutation en particulier, appelée Q281X ressortait du lot du fait d’une importante fréquence ayant été détectée dans des familles en Italie, en France, au Canada et à Cuba. On pressentait que la plupart des mutations désactiveraient la production d’alpha-fucosidase. Elles sont aussi appelées non-sens ou corps instables. Seules 3 des mutations sont du type faux-sens, càd qu’elle remplacent un acide aminé par un autre. Toutes les mutations, y compris les mutations faux-sens, aboutissent à une activité alpha-fucosidase presque nulle.

Y’a-t-il une relation entre le type de mutation et la gravité de la maladie?

Il a été émis l’hypothèse selon laquelle la gravité de la maladie est déterminée génétiquement par des mutations différentes du gène FUCA1. Plusieurs évidences contredisent cette hypothèse:
1)Les études sur le pédigré des familles montrent une variabilité des signes cliniques au sein d’une même famille.
2)Aucune hétérogénéité au niveau biochimique n’a été observée. Dans une étude sur 77 patients, tous avaient des niveaux négligeables d’activité alpha-fucosidase résiduelle. 3)Des mutations identiques ont été trouvées dans des états homozygotes à la fois chez les malades avec une progression rapide de la fucosidase et ceux avec une progression lente de la maladie.

La variabilité clinique entre les patients avec des génotypes (mutations) identiques n’est pas inhabituelle parmi les maladies de stockage lysosomales. Cela a été observé pour l’alpha-mannosidose, la maladie de Krabbe, la maladie de Sanfilipo type B, la maladie Tay-Sachs, la maladie de gaucher entres autres. Pour de nombreuses maladies de surcharge lysosomales, la variabilité des signes cliniques constatés n’est pas due à la nature de la mutation mais plutôt à des facteurs génétiques secondaires inconnus et probablement aussi à des facteurs liés à l’environnement.
Donc, pour la fucosidose comme pour beaucoup d’autres maladies de surcharge lysosomale il sera toujours difficile de prévoir comment se manifestera la maladie à partir du génotype d’un seul gène. L’identification des facteurs génétiques et environnementaux causant la maladie sera le challenge du futur.

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Updated: July 4, 2006